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2025年9月的CSCO年會，一份重磅文件的發(fā)布讓肺癌靶向治療再掀熱潮——《EGFR PACC突變晚期非小細(xì)胞肺癌診療專家共識（2025 版）》正式亮相。這是全球首個聚焦EGFR PACC突變的系統(tǒng)性臨床診療指南，給原本就備受矚目的EGFR突變賽道增添了新的焦點(diǎn)。

雖說EGFR突變早已是肺癌靶向藥物開發(fā)的“明星賽道”：從2003年吉非替尼（第一代EGFR-TKI藥物）獲批至今，20余年時(shí)間內(nèi)EGFR-TKI藥物歷經(jīng)4代發(fā)展，讓無數(shù)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者生存期大幅延長。然而，EGFR突變亞型繁雜，已上市的EGFR-TKI藥物雖對ex19del、L858R等經(jīng)典突變有較好療效，但仍有大量罕見突變患者由于缺乏有效靶向治療藥物，預(yù)后依舊不理想。

而PACC突變就是這類罕見突變中的“大家族”——它是一類罕見突變的總稱，約占所有EGFR突變的12.5%，是僅次于經(jīng)典突變的第二大亞型。由于PACC突變存在診斷困難、亞型繁雜、異質(zhì)性強(qiáng)、不同亞型對不同EGFR-TKI敏感性差異大等問題，目前，全球范圍內(nèi)均無針對此類突變的一線治療EGFR-TKI藥物上市。然而，PACC突變不僅患者數(shù)量眾多、未滿足的臨床需求巨大，而且其作為2021年剛被明確界定出來的新的突變亞型，在指導(dǎo)臨床診療、藥物開發(fā)方面意義重大，正在成為藥企競速的新戰(zhàn)場。要讀懂它的價(jià)值，我們首先得從EGFR突變的“分型革命”講起。

從位置分型到結(jié)構(gòu)分型：一場遲到的分型革命

在很長一段時(shí)間內(nèi)，EGFR突變的分型是按照“外顯子位置+突變頻率+藥物敏感性”進(jìn)行分類的，雖然直觀易用，但對臨床精準(zhǔn)用藥的指導(dǎo)價(jià)值有限。例如雖然很多突變位于同一外顯子，但它們導(dǎo)致的激酶結(jié)構(gòu)不同，因此對同一類EGFR-TKI的敏感性存在很大差異。此外，傳統(tǒng)分類中通常將所有罕見突變歸于一類，缺乏細(xì)分的治療方案，給臨床診療造成了很大困擾。

2021年，MD Anderson癌癥中心在EGFR突變傳統(tǒng)分型的基礎(chǔ)上，提出了一個新的、基于結(jié)構(gòu)的分型方法。根據(jù)突變的分子特征、藥物敏感性及結(jié)構(gòu)-功能相關(guān)性將EGFR突變重新分成4大類。這種全新的分型方式為靶向治療策略的優(yōu)化提供了理論基礎(chǔ)。其中ex20ins突變和PACC突變作為兩種罕見突變類型，憑借共約20%的占比和未被滿足的臨床需求，迅速從"小眾賽道"躍升為"必爭之地"。

MD Anderson癌癥中心EGFR突變亞型分類¹

EGFR PACC突變：未滿足臨床需求巨大，機(jī)遇與挑戰(zhàn)共存

PACC突變的全稱是“P環(huán)與αC螺旋壓縮突變”，是一類罕見突變的總稱，其特點(diǎn)為相關(guān)突變會導(dǎo)致P環(huán)和/或αC螺旋壓縮，使疏水區(qū)域空間收到壓縮、藥物結(jié)合口袋空間變小，進(jìn)而影響其與藥物分子的穩(wěn)定結(jié)合，限制了傳統(tǒng)EGFR-TKI療效。盡管臨床患者人數(shù)眾多，但PACC的突變亞型亦繁多，橫跨18-21外顯子，目前已經(jīng)鑒定出的單一亞型數(shù)量便有數(shù)十種。且該類突變經(jīng)常發(fā)生復(fù)合突變，導(dǎo)致臨床診療難度進(jìn)一步加大。

常見的PACC突變位點(diǎn)

精確診斷是PACC突變患者臨床診療需要邁過的第一道“坎”。目前臨床上常用的突變檢測方法仍為PCR，其僅能覆蓋S768I、G719C等少數(shù)PACC突變位點(diǎn)，大量突變無法檢出，導(dǎo)致漏檢率極高。一旦出現(xiàn)漏檢，臨床上極有可能誤認(rèn)為患者為EGFR野生型患者，采用傳統(tǒng)化療進(jìn)行治療，導(dǎo)致患者生存期大大縮短。在《EGFR PACC 突變晚期非小細(xì)胞肺癌診療專家共識（2025 版）》中明確提到“建議晚期NSCLC在治療前進(jìn)行EGFR PACC突變檢測，檢測方法優(yōu)先推薦NGS”。

在治療端，由于PACC突變復(fù)雜、合并突變多、患者異質(zhì)性強(qiáng)，不同的突變位點(diǎn)對1-3代EGFR-TKI的敏感性存在顯著差異，這給臨床的治療決策也提出了很大的挑戰(zhàn)。

過往研究表明，第二代EGFR-TKI（例如阿法替尼）在PACC突變患者人群中展現(xiàn)出更好的療效，但其針對不同亞型的有效性存在明顯差異且臨床證據(jù)有限，已有證據(jù)的臨床獲益幾乎都局限在G719X和S768I突變位點(diǎn)。此外，第二代EGFR-TKI的安全性問題不容忽視，其治療相關(guān)任何級別不良反應(yīng)的發(fā)生率約為93.8%～97%，≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)44%²，且部分嚴(yán)重不良事件（如肺炎）可能影響臨床結(jié)局。安全性的問題一直是第二代EGFR-TKI在臨床大規(guī)模應(yīng)用的一大阻礙。

更安全、更廣泛：新一代EGFR-TKI的破局之路

截至2025年12月，已有多家企業(yè)正在積極布局針對PACC突變的新一代EGFR-TKI藥物，部分臨床試驗(yàn)信息如下：

部分正在開展的針對EGFR PACC突變的EGFR-TKI藥物臨床試驗(yàn)

數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方

此前提到，PACC突變難治的核心在于藥物結(jié)合口袋空間變小導(dǎo)致藥物無法穩(wěn)定結(jié)合，因此針對該類突變亞型最直接的藥物開發(fā)思路之一便為提高劑量以增加藥物濃度，從而改善藥物結(jié)合效率、克服療效受限。在這個策略下，藥物分子的安全性尤為重要。

以二代EGFR-TKI阿法替尼和三代EGFR-TKI伏美替尼為例，在阿法替尼的ACHILLES/TORG1834試驗(yàn)中提到，40mg QD（用藥劑量與目前已上市的適應(yīng)癥相同）給藥劑量會導(dǎo)致明顯的安全性問題，三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)44%²，僅23%患者可維持該劑量至治療結(jié)束。而在伏美替尼的FURTHER試驗(yàn)中，給藥劑量240mg QD（用藥劑量為目前已上市的適應(yīng)癥的3倍），多數(shù)患者耐受良好，三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率約22%³。安全性的提高進(jìn)一步拉大臨床給藥劑量窗口，為開發(fā)針對PACC突變安全有效的藥物奠定了基礎(chǔ)。

此外，針對PACC突變的藥物開發(fā)另一難點(diǎn)為亞型的全面覆蓋。一代和二代EGFR-TKI藥物的研發(fā)多早于PACC突變概念提出之前，目前臨床數(shù)據(jù)僅支持在部分突變亞型中有效。隨著PACC突變的概念普及，更多新一代EGFR-TKI藥物在基于這類突變做大規(guī)模臨床研究，納入的亞型也越來越多樣化。

在伏美替尼針對PACC突變的FURTHER試驗(yàn)中，除G719X、S768I突變外，還納入了E709X、V774M等少見的突變亞型（下述統(tǒng)稱“其他PACC亞型”）。在240mg QD給藥劑量下，總體cORR約為68.2%（G719X和S768I突變亞型的總體cORR約為72.2%；其他PACC亞型的總體cORR約為50%）。未來隨著納入臨床研究的患者越來越多，更多亞型的療效數(shù)據(jù)將被揭曉。在PACC突變中，更廣泛、更安全的藥物一直是追求的方向。

伏美替尼FURTHER臨床試驗(yàn)部分結(jié)果³

展望未來的治療方案：精準(zhǔn)分層、全程管理

未來，EGFR突變NSCLC患者的治療將邁入“精準(zhǔn)分層、療效升級、全程管理”的新時(shí)代。隨著EGFR分類體系越來越精細(xì)化，以及NGS檢測技術(shù)普及度越來越高，PACC突變的精準(zhǔn)識別率將大幅提升，為每位患者適時(shí)匹配精準(zhǔn)的治療方案筑牢基礎(chǔ)。在藥物研發(fā)方向，更多的EGFR-TKI藥物以更大的安全窗及更高選擇性的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，有望實(shí)現(xiàn)PACC突變位點(diǎn)的全覆蓋。

當(dāng)更多針對PACC突變構(gòu)象特點(diǎn)的新藥持續(xù)涌現(xiàn)，臨床療效天花板將進(jìn)一步提高。同時(shí)，治療策略將更趨向個體化，基于突變亞型、共突變狀態(tài)及是否合并腦轉(zhuǎn)移等特征，靈活組合EGFR-TKI單藥、聯(lián)合治療或高劑量方案，再配合活檢動態(tài)監(jiān)測耐藥機(jī)制，形成“檢測-治療-隨訪”的閉環(huán)管理。隨著專家共識與臨床指南的不斷完善，PACC突變患者將徹底告別療效有限、選擇匱乏的困境，迎來更高效、更安全、更具針對性的靶向治療新圖景。

參考文獻(xiàn)：

1. JP Robichaux, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature vol. 597(2021): 732–737

2. Miura S, et al. Pragmatic randomized study of Afatinib versus chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer with uncommon Epidermal Growth Factor Receptor mutations: ACHILLES/TORG1834. J Clin Oncol. 2025, 43(18): 2049-2058.

3. Xiuning Le, et al. Updated clinical results from FURTHER: A study of Firmonertinib in TKI-Naïve, advanced NSCLC with EGFR PACC mutations